എന്താണ് CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell)?
ആദ്യം, നമുക്ക് മനുഷ്യന്റെ രോഗപ്രതിരോധ സംവിധാനത്തെക്കുറിച്ച് നോക്കാം.
ശരീരത്തെ സംരക്ഷിക്കാൻ ഒരുമിച്ച് പ്രവർത്തിക്കുന്ന കോശങ്ങൾ, ടിഷ്യുകൾ, അവയവങ്ങൾ എന്നിവയുടെ ഒരു ശൃംഖലയാണ് പ്രതിരോധ സംവിധാനം നിർമ്മിച്ചിരിക്കുന്നത്.ഇതിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന പ്രധാന കോശങ്ങളിലൊന്ന് വെളുത്ത രക്താണുക്കളാണ്, അവ ല്യൂക്കോസൈറ്റുകൾ എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു, അവ രണ്ട് അടിസ്ഥാന തരങ്ങളിൽ വരുന്നു, അവ രോഗം ഉണ്ടാക്കുന്ന ജീവികളെയോ വസ്തുക്കളെയോ കണ്ടെത്താനും നശിപ്പിക്കാനും സംയോജിപ്പിക്കുന്നു.
രണ്ട് അടിസ്ഥാന തരം ല്യൂക്കോസൈറ്റുകൾ ഇവയാണ്:
Ø ഫാഗോസൈറ്റുകൾ, ആക്രമണകാരികളായ ജീവികളെ ചവച്ചരച്ച കോശങ്ങൾ
Ø ലിംഫോസൈറ്റുകൾ, മുൻ ആക്രമണകാരികളെ ഓർമ്മിക്കാനും തിരിച്ചറിയാനും ശരീരത്തെ അനുവദിക്കുന്ന കോശങ്ങൾ, അവയെ നശിപ്പിക്കാൻ ശരീരത്തെ സഹായിക്കുന്നു
നിരവധി വ്യത്യസ്ത കോശങ്ങളെ ഫാഗോസൈറ്റുകളായി കണക്കാക്കുന്നു.ഏറ്റവും സാധാരണമായ തരം ന്യൂട്രോഫിൽ ആണ്, ഇത് പ്രാഥമികമായി ബാക്ടീരിയയെ ചെറുക്കുന്നു.ഒരു ബാക്ടീരിയൽ അണുബാധയെക്കുറിച്ച് ഡോക്ടർമാർ ആശങ്കാകുലരാണെങ്കിൽ, ഒരു രോഗിക്ക് അണുബാധ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ന്യൂട്രോഫിലുകളുടെ എണ്ണം വർദ്ധിച്ചിട്ടുണ്ടോ എന്ന് പരിശോധിക്കാൻ അവർ രക്തപരിശോധനയ്ക്ക് ഉത്തരവിട്ടേക്കാം.ഒരു പ്രത്യേക തരം ആക്രമണകാരിയോട് ശരീരം ഉചിതമായി പ്രതികരിക്കുന്നുവെന്ന് ഉറപ്പാക്കാൻ മറ്റ് തരത്തിലുള്ള ഫാഗോസൈറ്റുകൾക്ക് അവരുടേതായ ജോലികളുണ്ട്.
രണ്ട് തരം ലിംഫോസൈറ്റുകൾ ബി ലിംഫോസൈറ്റുകൾ, ടി ലിംഫോസൈറ്റുകൾ എന്നിവയാണ്.അസ്ഥിമജ്ജയിൽ നിന്ന് ലിംഫോസൈറ്റുകൾ ആരംഭിക്കുകയും ഒന്നുകിൽ അവിടെത്തന്നെ നിലകൊള്ളുകയും ബി കോശങ്ങളായി പക്വത പ്രാപിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, അല്ലെങ്കിൽ അവ തൈമസ് ഗ്രന്ഥിയിലേക്ക് പോകുന്നു, അവിടെ അവ ടി സെല്ലുകളായി മാറുന്നു.ബി ലിംഫോസൈറ്റുകൾക്കും ടി ലിംഫോസൈറ്റുകൾക്കും വെവ്വേറെ പ്രവർത്തനങ്ങളുണ്ട്: ബി ലിംഫോസൈറ്റുകൾ ശരീരത്തിന്റെ സൈനിക രഹസ്യാന്വേഷണ സംവിധാനം പോലെയാണ്, അവയുടെ ലക്ഷ്യങ്ങൾ തേടുകയും അവയെ പൂട്ടാൻ പ്രതിരോധം അയയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.ടി സെല്ലുകൾ സൈനികരെപ്പോലെയാണ്, രഹസ്യാന്വേഷണ സംവിധാനം തിരിച്ചറിഞ്ഞ ആക്രമണകാരികളെ നശിപ്പിക്കുന്നു.
ശരീരത്തെ സംരക്ഷിക്കാൻ ഒരുമിച്ച് പ്രവർത്തിക്കുന്ന കോശങ്ങൾ, ടിഷ്യുകൾ, അവയവങ്ങൾ എന്നിവയുടെ ഒരു ശൃംഖലയാണ് പ്രതിരോധ സംവിധാനം നിർമ്മിച്ചിരിക്കുന്നത്.ഇതിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന പ്രധാന കോശങ്ങളിലൊന്ന് വെളുത്ത രക്താണുക്കളാണ്, അവ ല്യൂക്കോസൈറ്റുകൾ എന്നും അറിയപ്പെടുന്നു, അവ രണ്ട് അടിസ്ഥാന തരങ്ങളിൽ വരുന്നു, അവ രോഗം ഉണ്ടാക്കുന്ന ജീവികളെയോ വസ്തുക്കളെയോ കണ്ടെത്താനും നശിപ്പിക്കാനും സംയോജിപ്പിക്കുന്നു.
രണ്ട് അടിസ്ഥാന തരം ല്യൂക്കോസൈറ്റുകൾ ഇവയാണ്:
Ø ഫാഗോസൈറ്റുകൾ, ആക്രമണകാരികളായ ജീവികളെ ചവച്ചരച്ച കോശങ്ങൾ
Ø ലിംഫോസൈറ്റുകൾ, മുൻ ആക്രമണകാരികളെ ഓർമ്മിക്കാനും തിരിച്ചറിയാനും ശരീരത്തെ അനുവദിക്കുന്ന കോശങ്ങൾ, അവയെ നശിപ്പിക്കാൻ ശരീരത്തെ സഹായിക്കുന്നു
നിരവധി വ്യത്യസ്ത കോശങ്ങളെ ഫാഗോസൈറ്റുകളായി കണക്കാക്കുന്നു.ഏറ്റവും സാധാരണമായ തരം ന്യൂട്രോഫിൽ ആണ്, ഇത് പ്രാഥമികമായി ബാക്ടീരിയയെ ചെറുക്കുന്നു.ഒരു ബാക്ടീരിയൽ അണുബാധയെക്കുറിച്ച് ഡോക്ടർമാർ ആശങ്കാകുലരാണെങ്കിൽ, ഒരു രോഗിക്ക് അണുബാധ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ന്യൂട്രോഫിലുകളുടെ എണ്ണം വർദ്ധിച്ചിട്ടുണ്ടോ എന്ന് പരിശോധിക്കാൻ അവർ രക്തപരിശോധനയ്ക്ക് ഉത്തരവിട്ടേക്കാം.ഒരു പ്രത്യേക തരം ആക്രമണകാരിയോട് ശരീരം ഉചിതമായി പ്രതികരിക്കുന്നുവെന്ന് ഉറപ്പാക്കാൻ മറ്റ് തരത്തിലുള്ള ഫാഗോസൈറ്റുകൾക്ക് അവരുടേതായ ജോലികളുണ്ട്.
രണ്ട് തരം ലിംഫോസൈറ്റുകൾ ബി ലിംഫോസൈറ്റുകൾ, ടി ലിംഫോസൈറ്റുകൾ എന്നിവയാണ്.അസ്ഥിമജ്ജയിൽ നിന്ന് ലിംഫോസൈറ്റുകൾ ആരംഭിക്കുകയും ഒന്നുകിൽ അവിടെത്തന്നെ നിലകൊള്ളുകയും ബി കോശങ്ങളായി പക്വത പ്രാപിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, അല്ലെങ്കിൽ അവ തൈമസ് ഗ്രന്ഥിയിലേക്ക് പോകുന്നു, അവിടെ അവ ടി സെല്ലുകളായി മാറുന്നു.ബി ലിംഫോസൈറ്റുകൾക്കും ടി ലിംഫോസൈറ്റുകൾക്കും വെവ്വേറെ പ്രവർത്തനങ്ങളുണ്ട്: ബി ലിംഫോസൈറ്റുകൾ ശരീരത്തിന്റെ സൈനിക രഹസ്യാന്വേഷണ സംവിധാനം പോലെയാണ്, അവയുടെ ലക്ഷ്യങ്ങൾ തേടുകയും അവയെ പൂട്ടാൻ പ്രതിരോധം അയയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.ടി സെല്ലുകൾ സൈനികരെപ്പോലെയാണ്, രഹസ്യാന്വേഷണ സംവിധാനം തിരിച്ചറിഞ്ഞ ആക്രമണകാരികളെ നശിപ്പിക്കുന്നു.
ചിമെറിക് ആന്റിജൻ റിസപ്റ്റർ (CAR) T സെൽ സാങ്കേതികവിദ്യ: ഒരു തരം ദത്തെടുക്കുന്ന സെല്ലുലാർ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി (ACI).രോഗിയുടെ ടി സെൽ ജനിതക പുനർനിർമ്മാണ സാങ്കേതികവിദ്യയിലൂടെ CAR എക്സ്പ്രസ് ചെയ്യുന്നു, ഇത് ഇഫക്റ്ററായ ടി സെല്ലുകളെ പരമ്പരാഗത രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങളേക്കാൾ കൂടുതൽ ടാർഗെറ്റുചെയ്തതും മാരകവും സ്ഥിരതയുള്ളതുമാക്കുന്നു, കൂടാതെ ട്യൂമറിന്റെ പ്രാദേശിക പ്രതിരോധശേഷി കുറയ്ക്കുന്ന മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റിനെ മറികടക്കാനും ആതിഥേയ രോഗപ്രതിരോധ ശേഷി തകർക്കാനും കഴിയും.ഇത് ഒരു പ്രത്യേക രോഗപ്രതിരോധ സെൽ ആന്റി ട്യൂമർ തെറാപ്പി ആണ്.
രോഗിയുടെ സ്വന്തം ഇമ്മ്യൂൺ ടി സെല്ലുകളുടെ "സാധാരണ പതിപ്പ്" പുറത്തെടുത്ത് ജീൻ എഞ്ചിനീയറിംഗ് തുടരുക, വലിയ ആന്റിപേഴ്സണൽ ആയുധമായ "ചിമെറിക് ആന്റിജൻ റിസപ്റ്ററിന്റെ (CAR)" ട്യൂമർ നിർദ്ദിഷ്ട ലക്ഷ്യങ്ങൾക്കായി വിട്രോയിൽ കൂട്ടിച്ചേർക്കുക, തുടർന്ന് മാറ്റം വരുത്തുക എന്നതാണ് CART ന്റെ തത്വം. ടി സെല്ലുകൾ രോഗിയുടെ ശരീരത്തിൽ തിരിച്ചെത്തുന്നു, പുതിയ പരിഷ്കരിച്ച സെൽ റിസപ്റ്ററുകൾ ഒരു റഡാർ സിസ്റ്റം ഇൻസ്റ്റാൾ ചെയ്യുന്നതുപോലെയായിരിക്കും, ഇത് ടി സെല്ലുകളെ ക്യാൻസർ കോശങ്ങളെ കണ്ടെത്താനും നശിപ്പിക്കാനും കഴിയും.
BPIH-ൽ CART ന്റെ പ്രയോജനം
ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നൽ ഡൊമെയ്നിന്റെ ഘടനയിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ കാരണം, CAR നാല് തലമുറകളെ വികസിപ്പിച്ചെടുത്തു.ഞങ്ങൾ ഏറ്റവും പുതിയ തലമുറ CART ഉപയോഗിക്കുന്നു.
1സെന്റ്തലമുറ: ഒരു ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നൽ ഘടകം മാത്രമേ ഉണ്ടായിരുന്നുള്ളൂ, ട്യൂമർ ഇൻഹിബിഷൻ പ്രഭാവം മോശമായിരുന്നു.
2ndതലമുറ: ആദ്യ തലമുറയുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ ഒരു സഹ-ഉത്തേജക തന്മാത്ര ചേർത്തു, ട്യൂമറുകളെ കൊല്ലാനുള്ള ടി സെല്ലുകളുടെ കഴിവ് മെച്ചപ്പെടുത്തി.
3rdജനറേഷൻ: CAR-ന്റെ രണ്ടാം തലമുറയെ അടിസ്ഥാനമാക്കി, ട്യൂമർ വ്യാപനത്തെ തടയുന്നതിനും അപ്പോപ്റ്റോസിസിനെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നതിനുമുള്ള T കോശങ്ങളുടെ കഴിവ് ഗണ്യമായി മെച്ചപ്പെടുത്തി.
4thജനറേഷൻ: CAR ടാർഗെറ്റ് ആന്റിജനെ തിരിച്ചറിഞ്ഞതിനുശേഷം, ഇന്റർലൂക്കിൻ-12-നെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നതിന് NFAT ഡൗൺസ്ട്രീം ട്രാൻസ്ക്രിപ്ഷൻ ഘടകം സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെ ട്യൂമർ സെൽ ജനസംഖ്യയുടെ ക്ലിയറൻസിൽ CAR-T സെല്ലുകൾക്ക് പങ്കുചേരാനാകും.
ചികിത്സാ നടപടിക്രമം
1) വെളുത്ത രക്താണുക്കളുടെ ഒറ്റപ്പെടൽ: രോഗിയുടെ ടി സെല്ലുകൾ പെരിഫറൽ രക്തത്തിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചിരിക്കുന്നു;
2) ടി സെല്ലുകൾ സജീവമാക്കൽ: ടി സെല്ലുകൾ സജീവമാക്കുന്നതിന് ആന്റിബോഡികൾ കൊണ്ട് പൊതിഞ്ഞ കാന്തിക മുത്തുകൾ (കൃത്രിമ ഡെൻഡ്രിറ്റിക് സെല്ലുകൾ) ഉപയോഗിക്കുന്നു;
കൈമാറ്റം: ടി സെല്ലുകൾ വിട്രോയിൽ CAR പ്രകടിപ്പിക്കാൻ ജനിതകമായി രൂപകൽപ്പന ചെയ്തതാണ്.
3) ആംപ്ലിഫിക്കേഷൻ: ജനിതകമാറ്റം വരുത്തിയ ടി സെല്ലുകൾ വിട്രോയിൽ വർദ്ധിപ്പിക്കും.
4) കീമോതെറാപ്പി: ടി സെൽ റീഇൻഫ്യൂഷനുമുമ്പ് രോഗിയെ കീമോതെറാപ്പി ഉപയോഗിച്ച് മുൻകൂട്ടി ചികിത്സിക്കുന്നു;
5) വീണ്ടും ഇൻഫ്യൂഷൻ: ജനിതകമാറ്റം വരുത്തിയ ടി സെല്ലുകൾ രോഗിയിലേക്ക് തിരികെ പ്രവേശിക്കുന്നു.
പ്രയോജനങ്ങൾ:
1)CAR T സെല്ലുകൾ വളരെ ടാർഗെറ്റുചെയ്തവയാണ്, കൂടാതെ ആന്റിജൻ പ്രത്യേകതയുള്ള ട്യൂമർ കോശങ്ങളെ കൂടുതൽ ഫലപ്രദമായി നശിപ്പിക്കാൻ കഴിയും.
2)CAR-T സെൽ തെറാപ്പിക്ക് കുറച്ച് സമയം ആവശ്യമാണ്.CAR T-ന് T കോശങ്ങൾ സംസ്കരിക്കാൻ ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ സമയം ആവശ്യമാണ്, കാരണം ഇതിന് ഒരേ ചികിത്സാ ഫലത്തിൽ കുറച്ച് സെല്ലുകൾ ആവശ്യമാണ്.വിട്രോ കൾച്ചർ സൈക്കിൾ 2 ആഴ്ചയായി ചുരുക്കാം, ഇത് കാത്തിരിപ്പ് സമയം ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു.
3)CAR-ന് പെപ്റ്റൈഡ് ആന്റിജനുകൾ മാത്രമല്ല, പഞ്ചസാര, ലിപിഡ് ആന്റിജനുകൾ എന്നിവയും തിരിച്ചറിയാൻ കഴിയും, ഇത് ട്യൂമർ ആന്റിജനുകളുടെ ടാർഗെറ്റ് ശ്രേണി വികസിപ്പിക്കുന്നു.ട്യൂമർ കോശങ്ങളുടെ പ്രോട്ടീൻ ആന്റിജനുകളാൽ CAR T തെറാപ്പി പരിമിതപ്പെടുത്തിയിട്ടില്ല.ട്യൂമർ കോശങ്ങളിലെ പഞ്ചസാരയും ലിപിഡ് നോൺ-പ്രോട്ടീൻ ആന്റിജനുകളും ഉപയോഗിച്ച് CAR T-ന് ഒന്നിലധികം അളവിലുള്ള ആന്റിജനുകളെ തിരിച്ചറിയാൻ കഴിയും.
4)CAR-T ന് ഒരു നിശ്ചിത വൈഡ്-സ്പെക്ട്രം പുനരുൽപാദനക്ഷമതയുണ്ട്.EGFR പോലെയുള്ള ഒന്നിലധികം ട്യൂമർ സെല്ലുകളിൽ ചില സൈറ്റുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നതിനാൽ, ഈ ആന്റിജന്റെ ഒരു CAR ജീൻ നിർമ്മിച്ചുകഴിഞ്ഞാൽ അത് വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കാനാകും.
5)CAR T കോശങ്ങൾക്ക് രോഗപ്രതിരോധ മെമ്മറി പ്രവർത്തനമുണ്ട്, മാത്രമല്ല ശരീരത്തിൽ വളരെക്കാലം നിലനിൽക്കാനും കഴിയും.ട്യൂമർ ആവർത്തനം തടയുന്നതിന് വലിയ ക്ലിനിക്കൽ പ്രാധാന്യമുണ്ട്.