മൾട്ടിപ്പിൾ മൈലോമ രോഗി CAR-T തെറാപ്പിക്ക് വേണ്ടി ചൈനയിലെത്തി, പൂർണ്ണമായ രോഗമുക്തി നേടി.

എഴുപതുകളുടെ അവസാനത്തിൽ പ്രായമുള്ള ഒരു റഷ്യൻ യൂണിവേഴ്സിറ്റി പ്രൊഫസർ മൾട്ടിപ്പിൾ മൈലോമ ബാധിച്ച് ബുദ്ധിമുട്ടുന്നു. ഒന്നിലധികം ചികിത്സകൾക്കും രണ്ട് തവണ ഓട്ടോലോഗസ് ട്രാൻസ്പ്ലാൻറേഷൻ ആവർത്തിച്ചതിനും ശേഷം, ചൈനയിലെ CAR-T എന്ന അത്യാധുനിക കാൻസർ വിരുദ്ധ ചികിത്സയെക്കുറിച്ച് അദ്ദേഹം മനസ്സിലാക്കി, അങ്ങനെ അദ്ദേഹം CAR-T സെൽ തെറാപ്പി സ്വീകരിക്കാൻ ചൈനയിലെത്തി, 13 ദിവസത്തെ റീഇൻഫ്യൂഷനുശേഷം സുഖമായി ഡിസ്ചാർജ് ചെയ്യപ്പെട്ടു. ഏറ്റവും പുതിയ ഫോളോ-അപ്പ് റെക്കോർഡിൽ, ഡോക്ടർ ഇതിനകം തന്നെ തന്റെ പരിശോധനാ ഫലങ്ങളിൽ പൂർണ്ണമായ രോഗശാന്തി (CR) അവസ്ഥ കണ്ടിട്ടുണ്ട്.

കാൻസറിനുള്ള വ്യക്തിഗതമാക്കിയ സെല്ലുലാർ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയിലെ ഒരു പ്രധാന വഴിത്തിരിവാണ് CAR-T തെറാപ്പി അഥവാ ചിമെറിക് ആന്റിജൻ റിസപ്റ്റർ ടി-സെൽ തെറാപ്പി. രോഗിയുടെ ടി-സെല്ലുകൾ ശേഖരിക്കുന്ന പ്രക്രിയയിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു, അതിനുശേഷം ടി-സെല്ലുകളുടെ കാൻസറുകൾ പ്രത്യേകമായി തിരിച്ചറിയാനുള്ള കഴിവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് ഇൻ വിട്രോ ജനിതക എഞ്ചിനീയറിംഗ് പരിഷ്കാരങ്ങൾ ടി-സെല്ലുകളിൽ വരുത്തുന്നു. ഈ പരിഷ്കരിച്ച ടി-സെല്ലുകൾ (അതായത്, CAR-T സെല്ലുകൾ) പിന്നീട് രോഗിയിലേക്ക് തിരികെ കുത്തിവയ്ക്കുന്നു.

KQ-2003 ഒരു BCMA/CD19 ഡ്യുവൽ-ടാർഗെറ്റിംഗ് CAR T-സെൽ തെറാപ്പി ഉൽപ്പന്നമാണ്, കോശ പ്രവർത്തനവും സ്ഥിരതയും വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് ഏറ്റവും പുതിയ സമാന്തര CAR ഘടന ഉപയോഗിക്കുന്നു, കൂടാതെ ഡ്യുവൽ CAR ഘടന സിംഗിൾ ടാർഗെറ്റ് തെറാപ്പിയുടെ ആന്റിജൻ ഒഴിവാക്കൽ ലഘൂകരിക്കുന്നു.

റിലാപ്‌സ്ഡ്/റിഫ്രാക്ടറി മൾട്ടിപ്പിൾ മൈലോമ (RRMM) ഉള്ള രോഗികളിൽ, പ്രത്യേകിച്ച് എക്സ്ട്രാമെഡുള്ളറി രോഗം (EMD) ഉള്ളവരിൽ, KQ-2003 CAR-T കോശങ്ങളുടെ സുരക്ഷ, സഹിഷ്ണുത, പ്രാഥമിക ഫലപ്രാപ്തി എന്നിവ വിലയിരുത്താൻ ചൈനയിൽ ഒരു പ്രോസ്പെക്റ്റീവ് ഇൻവെസ്റ്റിഗേറ്റർ-ഇനിഷ്യേറ്റഡ് പഠനം (NCT04714827) ലക്ഷ്യമിടുന്നു.

രീതി

ഈ പ്രോസ്പെക്റ്റീവ്, മൾട്ടി-സെന്റർ, ഓപ്പൺ ലേബൽ, ഡോസ് എസ്കലേഷൻ ട്രയൽ, പ്രോട്ടീസോം ഇൻഹിബിറ്റർ (PI), ഇമ്മ്യൂണോമോഡുലേറ്ററി മരുന്ന് (IMiDs), കൂടാതെ/അല്ലെങ്കിൽ ആന്റി-CD38 എന്നിവയുൾപ്പെടെ ≥1 മുൻകാല തെറാപ്പി ലൈനുകളുള്ള RRMM പോയിന്റുകൾ ചേർക്കുന്നു. -5 മുതൽ -3 വരെയുള്ള ദിവസങ്ങളിൽ ഫ്ലൂഡറാബിൻ (30 mg/m2/ദിവസം), സൈക്ലോഫോസ്ഫാമൈഡ് (300 mg/m2/ദിവസം) എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് Pts-ന് ലിംഫോഡെപ്ലെഷൻ ലഭിച്ചു, തുടർന്ന് ഒരു സ്റ്റാൻഡേർഡ് 3+3 ഡിസൈൻ (DL) അടിസ്ഥാനമാക്കി മൂന്ന് ഡോസ് ലെവലുകളിൽ (DL) KQ-2003 CAR-T സെല്ലുകളുടെ (ദിവസം 0) ഒറ്റ ഇൻട്രാവണസ് ഇൻഫ്യൂഷൻ ലഭിച്ചു: DL1, DL2, അല്ലെങ്കിൽ DL3 (1.0, 2.0, അല്ലെങ്കിൽ 3.0×106 CAR+ സെല്ലുകൾ/kg). സുരക്ഷ, സഹിഷ്ണുത, പ്രാഥമിക ഫലപ്രാപ്തി, PK/PD സവിശേഷതകൾ എന്നിവ വിലയിരുത്തുക, പരമാവധി സഹനീയമായ ഡോസ് (MTD), ഡോസ് പരിമിതപ്പെടുത്തുന്ന വിഷാംശം (DLT) എന്നിവ നിർണ്ണയിക്കുക എന്നിവയായിരുന്നു ലക്ഷ്യം. IMWG മാനദണ്ഡങ്ങൾക്കനുസൃതമായി ഹെമറ്റോളജിക്കൽ പ്രതികരണവും ന്യൂ ജനറേഷൻ ഫ്ലോ (NGF) വഴി മിനിമൽ റെസിഡ്യൂവൽ ഡിസീസ് (MRD) ഉം വിലയിരുത്തി. പ്രൊപ്പോസൽ റിഫൈൻമെന്റ് PET പ്രതികരണ മാനദണ്ഡങ്ങൾക്കനുസൃതമായി EMD വിലയിരുത്തി.

ഫലങ്ങൾ

2024 ജൂലൈ 25 ലെ ക്ലിനിക്കൽ കട്ട്ഓഫ് പ്രകാരം, RRMM ഉള്ള 23 പോയിന്റുകൾക്ക് (52.2% പുരുഷന്മാർ; ശരാശരി പ്രായം 64 (ശ്രേണി 52-77)) KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2, 9 DL3) ലഭിച്ചു. ശരാശരി ഫോളോ-അപ്പ് ദൈർഘ്യം 13.7 മാസമായിരുന്നു (ശ്രേണി 2.1-35.2). പോയിന്റുകൾക്ക് 5 മുൻ ചികിത്സാരീതികളുടെ ശരാശരി (ശ്രേണി 2-11) ലഭിച്ചു. 91.3% (21/23) ട്രിപ്പിൾ-റിഫ്രാക്ടറിയും 26.1% (6/23) പെന്റാ-റിഫ്രാക്ടറിയും ആയിരുന്നു. 65.2% (15/23) ന് ഉയർന്ന അപകടസാധ്യതയുള്ള/അൾട്രാഹൈ-റിസ്ക് സൈറ്റോജെനെറ്റിക് പ്രൊഫൈൽ ഉണ്ടായിരുന്നു.

60.9% (14/23) പോയിന്റുകൾക്ക് അടിസ്ഥാനപരമായി EMD ഉണ്ടായിരുന്നു, അതിൽ 7 എക്സ്ട്രാമെഡുള്ളറി എക്സ്ട്രാഓസിയസ് (EM-E), 5 എക്സ്ട്രാമെഡുള്ളറി-ബോൺ റിലേറ്റഡ് (EM-B), രണ്ടും ഉള്ള 2 പോയിന്റുകൾ എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു.

ഇഎംഡി ഗ്രൂപ്പിൽ, 5 പോയിന്റുകൾക്ക് (5/14, 35.7%) ഹെമറ്റോളജിക്കൽ അളക്കാവുന്ന സൂചകങ്ങളൊന്നുമില്ല, കൂടാതെ പ്രതികരണം PET-CT വിലയിരുത്തി.

ഹെമറ്റോളജിക്കൽ മൊത്തത്തിലുള്ള പ്രതികരണ നിരക്ക് (ORR) 100.0% (18/18) ആയിരുന്നു, sCR/CR നിരക്ക് 88.9% (16/18), VGPR നിരക്ക് 11.1% (2/18). ആദ്യ പ്രതികരണത്തിനുള്ള ശരാശരി സമയം 1.2 മാസമായിരുന്നു (N=18, പരിധി 0.6–3.1; 22.2% ≤1.0 മാസം), CR/sCR-ലേക്കുള്ള ശരാശരി സമയം 2.7 മാസമായിരുന്നു (N=16, പരിധി 0.6–9.1; 50.0% ≤3.0 മാസം). 19 MRD-മൂല്യനിർണ്ണയ പോയിന്റുകളിൽ, 100% MRD-നെഗറ്റീവ് ആയിരുന്നു (10-5), 6-മാസവും 12-മാസവും MRD-neg നിരക്ക് യഥാക്രമം 80.0% (8/10), 100.0% (3/3) എന്നിവയായിരുന്നു.

64.3%(9/14) പൂർണ്ണമായ ഉപാപചയ പ്രതികരണം (CMR), 21.4% (3/14) ഭാഗിക ഉപാപചയ പ്രതികരണം (PMR), 14.3% (2/14) സ്ഥിരതയുള്ള ഉപാപചയ രോഗം (SMD) എന്നിവ ഉൾപ്പെടെ EMD പോയിന്റുകളുടെ PET ORR 85.7%(12/14) ആയിരുന്നു. 64.3% (9/14) ഉം 50.0% (7/14) ഉം EMD പോയിന്റുകൾക്ക് മൃദുവായ ടിഷ്യു പ്ലാസ്മസൈറ്റോമകളുടെ വലുപ്പത്തിൽ യഥാക്രമം 50% ഉം 75% ഉം കുറവ് ഉണ്ടായിരുന്നു. ഹെമറ്റോളജിക്കൽ അളക്കാവുന്ന സൂചകങ്ങളില്ലാത്ത 5 EMD പോയിന്റുകളിൽ, PET ORR 80% (4/5) ആയിരുന്നു (2 CMR, 2 PMR, 1 SMD).

ശരാശരി പ്രതികരണ ദൈർഘ്യം (DOR) എത്തിയില്ല (NR). 6-മാസം പുരോഗതിയില്ലാത്ത അതിജീവനം (PFS), മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനം (OS) നിരക്കുകൾ യഥാക്രമം 86.5% (73.4–100), 86.2% (72.8–100), 12-മാസം PFS, OS നിരക്കുകൾ യഥാക്രമം 75.3% (58.4–97.0), 86.2% (72.8–100) എന്നിങ്ങനെയായിരുന്നു. ശരാശരി PFS ഉം OS ഉം NR ആയിരുന്നു.

ആകെ 4 മരണങ്ങൾ സംഭവിച്ചു, അതിൽ 2 എണ്ണം പഠനത്തിൽ ചികിത്സയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണെന്ന് വിലയിരുത്തി (രണ്ടും കഠിനമായ ന്യുമോണിയ), 2 മരണങ്ങൾ PD യിൽ ആയിരുന്നു.

CRS ഉം ICANS ഉം യഥാക്രമം 21/23 (91.3%, ഗ്രേഡ് 3/4 4.3%), 5/23 (21.7%, ഗ്രേഡ് 3/4 8.7%) എന്നിവയിൽ കണ്ടു. CRS ആരംഭിക്കുന്നതിനുള്ള ശരാശരി സമയം 5 ദിവസം (ശ്രേണി 1–9) ആയിരുന്നു, അതിന്റെ ശരാശരി ദൈർഘ്യം 4 ദിവസം (ശ്രേണി 1–15). ICANS ആരംഭിക്കുന്നതിനുള്ള ശരാശരി സമയം 10 ​​ദിവസം (ശ്രേണി 8–23) ആയിരുന്നു, അതിന്റെ ശരാശരി ദൈർഘ്യം 3 ദിവസം (ശ്രേണി 1–9). DLT-കളൊന്നും നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടില്ല.

KQ-2003 CAR+ T സെല്ലുകളുടെ പകർപ്പ് നമ്പർ (VCN) DL1, DL2, DL3 എന്നിവയിൽ യഥാക്രമം മീഡിയൻ Tmax 14.0, 11.5, 9.0 d ആണെന്ന് കാണിച്ചു. ദീർഘകാല സ്ഥിരതയോടെ മീഡിയൻ Cmax 140.6, 168.2, 83.9 പകർപ്പുകൾ/ug DNA ആയിരുന്നു. 6, 12 മാസങ്ങൾ ഫോളോ-അപ്പ് ചെയ്തവരിൽ, 66.7% (10/15), 62.5% (5/8) പേർക്ക് പെരിഫറൽ രക്തത്തിൽ കണ്ടെത്താനാകുന്ന CAR+ T സെല്ലുകൾ ഉണ്ടായിരുന്നു.

നിഗമനങ്ങൾ

BCMA/CD19 ഡ്യുവൽ-ടാർഗെറ്റിംഗ് CAR-T KQ-2003, സ്വീകാര്യമായ സുരക്ഷയോടെ RRMM-ൽ നേരത്തെയുള്ളതും ആഴത്തിലുള്ളതും ഈടുനിൽക്കുന്നതുമായ പ്രതികരണം കാണിച്ചു. ഏറ്റവും പ്രധാനമായി, കൂടുതൽ അന്വേഷണത്തിന് അർഹമായ ക്ലിനിക്കൽ ഇൻട്രാക്റ്റബിൾ EM-E ഉൾപ്പെടെയുള്ള EMD പോയിന്റുകളിൽ ഇത് വാഗ്ദാനമായ ഫലപ്രാപ്തി പ്രകടിപ്പിച്ചു.

നിലവിൽ, ചൈനയിൽ മറ്റ് നിരവധി CAR-T ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ നടക്കുന്നുണ്ട്, അവർ രോഗികളെ അന്വേഷിക്കുന്നു. പുതിയ മരുന്നുകളെയും സാങ്കേതികവിദ്യകളെയും കുറിച്ചുള്ള കൺസൾട്ടേഷനായി, നിങ്ങൾക്ക് ബീജിംഗ് സൗത്ത് റീജിയൻ ഓങ്കോളജി ഹോസ്പിറ്റൽ ഇന്റർനാഷണൽ ഡിപ്പാർട്ട്‌മെന്റുമായി ബന്ധപ്പെടാം.

ഫോൺ നമ്പർ: 4008803716

ഇമെയിൽ:myimmnet@163.com

അവലംബം

1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html

2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html

3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html